項(xiàng)目名稱(chēng)：    精神分裂癥基因的發(fā)現(xiàn)與機(jī)理研究

推薦單位：    專(zhuān)家推薦

項(xiàng)目簡(jiǎn)介：    本項(xiàng)目主要涉及疾病的分子遺傳學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域，主要研究?jī)?nèi)容包括：

（1）通過(guò)對(duì)中國(guó)漢族人的樣本分析，在國(guó)際上第一個(gè)發(fā)現(xiàn)伽瑪氨基丁酸（GABA）受體基因GABRB2的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與精神分裂癥相關(guān)（associated），且它們的單倍型（haplotypes）連鎖不平衡；

（2）通過(guò)對(duì)日本、德國(guó)人的樣本分析，驗(yàn)證了GABRB2與精神分裂癥相關(guān)，并比較了疾病相關(guān)基因型在不同種族中的差異；

（3）發(fā)現(xiàn)GABRB2的表達(dá)量在精神分裂癥中明顯下調(diào)，且該基因的兩種剪接異構(gòu)體（isoform）的表達(dá)下調(diào)有顯著差異；

（4）比較GABRB2的兩種異構(gòu)體的電生理特性，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥中表達(dá)下調(diào)更顯著的長(zhǎng)型異構(gòu)體所構(gòu)成的受體亞型在重復(fù)的GABA刺激下電流衰減更顯著。

上述科研成果確立了我們?cè)诰�神分裂癥遺傳學(xué)研究中的國(guó)際領(lǐng)先地位，加深了對(duì)精神分裂癥病因和機(jī)理的認(rèn)識(shí)。其科學(xué)價(jià)值在于：

（1）發(fā)現(xiàn)新的基因與精神分裂癥相關(guān)，首次從分子遺傳學(xué)角度證實(shí)GABA系統(tǒng)參與精神分裂癥的學(xué)說(shuō)，開(kāi)拓精神分裂癥病因?qū)W研究的新途徑，為疾病診斷提供科學(xué)依據(jù)和指引；

（2）首次率先從中國(guó)漢族人中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥基因，由此在日本、德國(guó)等其他人種中驗(yàn)證。這為提升中國(guó)在相關(guān)研究領(lǐng)域的國(guó)際地位作出重要貢獻(xiàn)；

（3）揭示GABRB2在精神分裂癥中的表達(dá)改變和兩種異構(gòu)體的相對(duì)表達(dá)差異，加深對(duì)疾病機(jī)理的認(rèn)識(shí)；

（4）在國(guó)際上首次將精神分裂癥相關(guān)基因與其產(chǎn)物蛋白的生理功能相聯(lián)系，深入闡述GABA受體在精神分裂癥中的作用機(jī)理，拓寬精神分裂癥病因和病理的實(shí)驗(yàn)研究途徑。

關(guān)于GABRB2基因與精神分裂癥相關(guān)的發(fā)現(xiàn)于2004年刊登在自然出版集團(tuán)旗下的國(guó)際權(quán)威性雜志《分子精神病學(xué)》。該發(fā)現(xiàn)隨后被美國(guó)麻省理工和哈佛、德國(guó)波恩大學(xué)及上海交通大學(xué)等的研究組在德國(guó)、葡萄牙和中國(guó)漢族人樣本中驗(yàn)證。該文章引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，多次被他人的科研論文和綜述引用。在此基礎(chǔ)上對(duì)于GABRB2基因的機(jī)理研究，于2006年刊登于《分子精神病學(xué)》。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：  （1）GABA受體基因GABRB2與精神分裂癥相關(guān)

在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)GABA受體基因GABRB2中五個(gè)SNPs與精神分裂癥相關(guān)，且它們的單倍型連鎖不平衡。該基因比其它已知的精神分裂癥基因的疾病相關(guān)性更強(qiáng)，表明GABRB2在精神分裂癥病因?qū)W中的重要性。這是首次率先從中國(guó)漢族人中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥基因。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)首次為GABA系統(tǒng)參與精神分裂癥的學(xué)說(shuō)提供了分子遺傳學(xué)證據(jù)。

該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)屬疾病的分子遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【1】。支持該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的他引論文為參考文獻(xiàn)【5-7】，由美國(guó)麻省理工和哈佛大學(xué)、德國(guó)波恩大學(xué)【5】及上海交通大學(xué)【6】等的研究組在德國(guó)、葡萄牙和中國(guó)漢族人樣本中驗(yàn)證了該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)。

（2）精神分裂癥相關(guān)基因型在不同種族中的差異

我們?cè)谌毡尽⒌聡?guó)人樣本中再次證實(shí)GABRB2是精神分裂癥相關(guān)基因，表明該基因在多個(gè)種族中均與精神分裂癥相關(guān)。我們還比較了疾病相關(guān)基因型，包括SNPs和haplotypes在不同種族中（中國(guó)漢族人、日本人、德國(guó)人）的差異。這些發(fā)現(xiàn)為精神分裂癥的診斷提供了科學(xué)依據(jù)和指引。

該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)屬疾病的分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【2-3】。

（3）GABRB2在精神分裂癥中表達(dá)下調(diào)

我們最近發(fā)現(xiàn)了該基因的兩種剪接異構(gòu)體（isoforms）的表達(dá)量改變與精神分裂癥的關(guān)系：精神分裂癥相關(guān)SNPs可引致長(zhǎng)型異構(gòu)體相對(duì)于短型異構(gòu)體的表達(dá)量下調(diào)。此外，實(shí)驗(yàn)分析表明，與對(duì)照組比較，兩種異構(gòu)體的表達(dá)量在病患腦中均顯著下調(diào)。相對(duì)于缺乏第十外顯子的短型異構(gòu)體，帶有第十外顯子的長(zhǎng)型異構(gòu)體的表達(dá)下調(diào)更顯著。

該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)屬疾病的分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【4】。

（4）GABRB2的兩種異構(gòu)體的生理功能差異

我們發(fā)現(xiàn)由不同異構(gòu)體組成的受體亞型的電生理特性不同，在重復(fù)GABA刺激下長(zhǎng)型異構(gòu)體比短型異構(gòu)體的電流衰減更顯著。這項(xiàng)研究首次揭示了精神分裂癥相關(guān)基因的表達(dá)及其產(chǎn)物蛋白的生理功能與疾病之間的相互聯(lián)系。此發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步闡釋該精神分裂癥基因的作用機(jī)理，開(kāi)拓了結(jié)合分子遺傳學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)方法探索精神分裂癥病因和病理機(jī)制的新途徑。

該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)屬神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域，其代表性論文為參考文獻(xiàn)【4】。

主要完成人：  1.   薛紅

組織、計(jì)劃、帶領(lǐng)研究組在疾病的分子遺傳學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域?qū)εc精神分裂癥進(jìn)行了深入和創(chuàng)新性的研究。為本項(xiàng)目提出了總體學(xué)術(shù)思想和研究方案，為精神分裂癥基因的發(fā)現(xiàn)及其機(jī)理研究作出了最主要的貢獻(xiàn)。本人在該研究中的工作量占本人工作量的60%。

10篇代表性論文：  1.   Association of SNPs and haplotypes in GABAA receptor b2 gene with schizophrenia. / Molecular Psychiatry

2.   Identification of major phylogenetic branches of inhibitory ligand gated channel receptors./ Journal of Molecular Evolution

3.   A recombinant glycine receptor fragment forms homo-oligomers distinct from its GABAA counterpart./ Journal of Molecular Biology

4.   Interaction of flavones from the roots of Scutellaria baicalensis with benzodiazepine site./ Planta Medica

5.   Anxiolyic effect of wogonin, a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria baicalensis Georgi./ Biochemical Pharmacology

6.   Naturally occurring 2hydroxyl-substituted flavonoids as high-affinity benzodiazepine site ligands./ Biochemical Pharmacology

7.   Development of effective therapeutics targeting the GABAA receptor: naturally occurring alternatives./ Current Pharmaceutical Design