項(xiàng)目名稱(chēng)：    惡性腫瘤細(xì)胞抗原提呈和生物調(diào)變機(jī)理研究

推薦單位：    專(zhuān)家推薦

項(xiàng)目簡(jiǎn)介：    本項(xiàng)目屬于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)督是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，其免疫逃逸的機(jī)理是當(dāng)今腫瘤學(xué)研究的重大科學(xué)問(wèn)題。二十年來(lái)，本項(xiàng)目系統(tǒng)深入地開(kāi)展了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)理研究，揭示了腫瘤細(xì)胞抗原提呈異常與免疫逃逸發(fā)生的特定規(guī)律，創(chuàng)新性提出調(diào)變腫瘤細(xì)胞抗原提呈功能和激活宿主抗腫瘤特異免疫反應(yīng)的新機(jī)制，在國(guó)際上率先提出抗原提呈細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合修復(fù)免疫缺陷的新策略。

以發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞有自身抗原隱蔽和下調(diào)多種免疫分子造成宿主免疫識(shí)別麻痹的研究為切入點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞抗原提呈功能的系統(tǒng)性缺陷是惡性腫瘤免疫逃逸的重要分子基礎(chǔ)，開(kāi)創(chuàng)性地應(yīng)用該方法成功地使隱蔽的腫瘤抗原得到有效的提呈，激活處于免疫耐受的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性的抗腫瘤反應(yīng)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)雙功能抗體分子能夠靶向性地結(jié)合免疫活性細(xì)胞上的共刺激分子，從而使細(xì)胞因子調(diào)變的腫瘤細(xì)胞具有更特異的免疫刺激作用。發(fā)現(xiàn)免疫黏附分子不僅具有免疫共刺激作用，同時(shí)直接參與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程。在不同腫瘤模型中黏附分子CD44存在不同亞型，通過(guò)結(jié)合其配體激活腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路。應(yīng)用受體或抗體阻斷該信號(hào)途徑，能夠阻斷腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。發(fā)現(xiàn)通過(guò)多基因聯(lián)合修飾的腫瘤細(xì)胞，不僅能增強(qiáng)抗原提呈功能，而且能夠促使腫瘤細(xì)胞凋亡，凋亡的發(fā)生是通過(guò)激活促凋亡基因而發(fā)揮作用。

本項(xiàng)目在Science和Nature Medicine等學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文及專(zhuān)著30篇，其中4篇主要代表作被Nature, Nature Medicine和Blood等國(guó)際著名刊物引用431次。主要發(fā)現(xiàn)和結(jié)論被該領(lǐng)域綜述性文章多次重點(diǎn)介紹和評(píng)述，被認(rèn)為是該領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性工作。研究成果在理論上進(jìn)一步闡明了腫瘤免疫逃逸和免疫識(shí)別的機(jī)制，有力地推動(dòng)了腫瘤學(xué)和免疫學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展。所形成的理論和技術(shù)體系為我國(guó)抗腫瘤抗體藥物研發(fā)平臺(tái)的建立做出了貢獻(xiàn)，使我國(guó)進(jìn)入了該研究領(lǐng)域國(guó)際先進(jìn)行列。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：  1．在國(guó)際上首創(chuàng)抗原提呈細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合的腫瘤抗原提呈模型，利用該細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞存在著腫瘤特異性抗原，但由于腫瘤細(xì)胞抗原提呈功能的缺失和細(xì)胞膜共刺激分子表達(dá)的異常，不能正常地加工提呈腫瘤抗原。上述系統(tǒng)性缺陷是腫瘤免疫逃逸發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)�？乖�提呈細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的融合能夠通過(guò)修復(fù)和重建腫瘤細(xì)胞的抗原提呈系統(tǒng)，使腫瘤的隱蔽性抗原得到有效提呈；同時(shí)融合細(xì)胞表達(dá)了與抗原提呈細(xì)胞相同水平的免疫刺激和共刺激分子，有效地使處于耐受狀態(tài)的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。該研究進(jìn)一步奠定了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸分子調(diào)變的理論基礎(chǔ)，對(duì)腫瘤免疫和免疫調(diào)節(jié)新理論的建立做出了貢獻(xiàn)。(代表作1、6、7、8)

2．首次建立混合細(xì)胞因子和雙功能抗體提供特異性共刺激信號(hào)的"二步法"腫瘤細(xì)胞調(diào)變模型，利用該模型發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞抗原提呈和免疫及免疫共刺激分子表達(dá)受局部細(xì)胞因子調(diào)控。局部多種細(xì)胞因子的協(xié)同作用能增加腫瘤細(xì)胞表面MHC分子和免疫共刺激分子的表達(dá)�？鼓[瘤細(xì)胞膜抗原和抗共刺激分子CD28的雙功能抗體能夠選擇性提供免疫效應(yīng)細(xì)胞激活的信號(hào)，使已處于免疫耐受狀態(tài)的荷瘤動(dòng)物免疫系統(tǒng)恢復(fù)并產(chǎn)生抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)經(jīng)免疫調(diào)變的腫瘤細(xì)胞所提呈的抗原是腫瘤特異性抗原，被激活的免疫效應(yīng)細(xì)胞不僅能夠殺傷修飾后的腫瘤細(xì)胞，對(duì)未修飾的親代腫瘤細(xì)胞亦有特異性的殺傷作用，但對(duì)于同種的其他細(xì)胞則無(wú)殺傷作用。從而為腫瘤特異抗原的最終揭示提供了重要理論基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)Flt3配體基因能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞自身共刺激分子表達(dá)，并直接激活宿主NK細(xì)胞、T細(xì)胞和DC細(xì)胞。多基因聯(lián)合修飾的腫瘤細(xì)胞不僅能夠激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，同時(shí)由于自身生長(zhǎng)停滯和凋亡的產(chǎn)生，釋放出更多的腫瘤特異性抗原，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)宿主的免疫刺激作用，從而建立有效的抗腫瘤反應(yīng)。進(jìn)一步豐富了腫瘤生物調(diào)變理論 (代表作2、5、8、10)。

3．發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞黏附分子和免疫共刺激分子(CD44，ICAM-I)不僅在腫瘤免疫識(shí)別中發(fā)揮重要作用，同時(shí)直接參與腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。CD44分子存在著兩種主要的功能亞型（E和H），通過(guò)與其配體--透明質(zhì)酸的結(jié)合，能夠激活淋巴細(xì)胞并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。具有轉(zhuǎn)移潛力的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD44，該分子在腫瘤轉(zhuǎn)移早期的細(xì)胞移行過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。CD44受體－抗體融合蛋白和抗CD44中和性抗體能夠特異性阻斷CD44分子與其功能性配基的結(jié)合，進(jìn)而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。CD44分子H亞型主要表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞表面，主要參與免疫激活和腫瘤抗原識(shí)別過(guò)程。首次在血清中發(fā)現(xiàn)CD44分子存在可溶形式，其濃度與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系，是一種具有應(yīng)用前景的新型腫瘤標(biāo)記物。該發(fā)現(xiàn)為腫瘤的早期診斷和預(yù)后的研究提供了重要的理論依據(jù)(代表作3、4、9)。

上述發(fā)現(xiàn)點(diǎn)均屬腫瘤免疫學(xué)、腫瘤治療學(xué)和實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)范疇。

主要完成人：  1.   郭亞軍

實(shí)施發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1、2、3；負(fù)責(zé)項(xiàng)目的總體設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)實(shí)施；本人在該項(xiàng)研究中的工作量占本人工作量的70%。

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10篇代表性論文：  1.   Effective tumor vaccine generated by fusion of hepatoma-cells with activated B-cells./Science

2.   Effective tumor vaccines generated by in vitro modification of tumor cells with cytokines and bispecific monoclonal antibodies. /Nature Medicine

3.   Inhibition of human-melanoma growth and metastasis in-vivo by anti-CD44 monoclonal-antibody./Cancer Research

4.   Potential use of soluble CD44 in serum as indicator of tumor burden and metastasis in patients with gastric or colon-cancer./Cancer Research

5.   Enhancement of immunogenicity of tumor cells by cotransfection with genes encoding antisense insulin-like growth factor-1 and B7.1 molecules./Cancer Gene Therapy

6.   Local immune response in hepatocellular-carcinoma and its clinical implication. / Chin. Med. J.

7.   Novel Effective Tumor Vaccines for Hepatocellar Carcinoma/ Hepatocellular Carcinoma/ Humana Press

8.   細(xì)胞生物學(xué)與腫瘤免疫學(xué)研究進(jìn)展/軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社

9.   腫瘤分子生物學(xué)研究進(jìn)展/軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社

10.  基因治療/ 中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社