項(xiàng)目名稱: 鼻咽癌功能基因組學(xué)研究
推薦單位: 湖南省
項(xiàng)目簡(jiǎn)介: 項(xiàng)目所屬科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域:醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)。鼻咽癌是一種多基因遺傳性腫瘤,遺傳易感性、發(fā)病學(xué)不同階段的基因組轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制研究長(zhǎng)期是鼻咽癌研究領(lǐng)域的重要前沿。在國(guó)家科技攻關(guān)、863、973和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助下,本項(xiàng)目重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容包括:1. 遺傳易感性研究:通過建立由11000例樣本數(shù)所組成的遺傳資源標(biāo)本數(shù)據(jù)庫,率先精細(xì)定位了鼻咽癌染色體上三個(gè)最小共同缺失區(qū)及3p21區(qū)域上13.6cM新的遺傳易感區(qū),發(fā)現(xiàn)BRD7、NGX6、UBAP1、NOR1基因的6個(gè)SNP是鼻咽癌重要的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)因子。2. 重要功能基因研究:分離克隆了20個(gè)鼻咽癌相關(guān)基因,鎖定NGX6、BRD7、NAG7、SPLUNC1、NOR1為鼻咽癌發(fā)病不同階段的抑瘤/候選易感基因,揭示了它們參與細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞周期、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、侵襲與轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。3.轉(zhuǎn)錄組信息特征和變化規(guī)律研究:通過研究鼻咽癌不同發(fā)病階段的轉(zhuǎn)錄組差異,構(gòu)建了鼻咽癌不同發(fā)病階段轉(zhuǎn)錄組差異表達(dá)數(shù)據(jù)庫、重要功能基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子數(shù)據(jù)庫、蛋白質(zhì)組與轉(zhuǎn)錄組差異比較數(shù)據(jù)庫,鑒定了一批重要的鼻咽癌差異表達(dá)基因和分子標(biāo)志物。4. 轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和癌變機(jī)制研究:發(fā)現(xiàn)ras/MEK/ERK、Rb/E2F、EGFR ras/MEK/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路以及NGX6與ezrin交互作用所介導(dǎo)的細(xì)胞黏附功能的調(diào)控失常是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制,提出了鼻咽癌易感基因群主導(dǎo)的多階段性順序性互動(dòng)效應(yīng)機(jī)制假說。同時(shí),首次在鼻咽癌活檢組織中發(fā)現(xiàn)納米細(xì)菌,證實(shí)納米細(xì)菌感染可能是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的又一重要機(jī)制。為鼻咽癌發(fā)病機(jī)制理論體系的形成開辟了新的研究領(lǐng)域。
本項(xiàng)目發(fā)表論文58篇,其中SCI收錄44篇,總影響因子62.49;EI收錄8篇。論文被他引206次,SCI他引84次。申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利9項(xiàng),其中3項(xiàng)已獲授權(quán)。鼻咽癌易感區(qū)定位的論文被Cancer Res選為封面文章和Highlights文章;蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究單基因功能的方法被Proteomics評(píng)閱專家認(rèn)為是"蛋白質(zhì)組技術(shù)的良好應(yīng)用"。
主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn): (1)發(fā)現(xiàn)3p21上遺傳距離為13.6cM區(qū)域與湖南家族性鼻咽癌發(fā)病緊密連鎖;精細(xì)定位的D3S1560-D3S1620、D7S509、D9S161-D9S1853位點(diǎn)為散在性鼻咽癌的最小共同缺失區(qū);發(fā)現(xiàn)BRD7(C450T、A538C和A737G)、NGX6(rs879284)、NOR1(ss2220003和ss3211583)和UBAP1(rs1049557)的SNP改變是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)因子和重要候選分子靶標(biāo)。( 分子遺傳學(xué),代表性論文1--2 )
(2)自主克隆了20個(gè)鼻咽癌相關(guān)基因的全長(zhǎng)cDNA,發(fā)現(xiàn)SPLUNC1和LPLUNC1為鼻咽上皮組織相對(duì)特異性基因,鎖定NGX6、BRD7、NAG7、SPLUNC1、NOR1為鼻咽癌發(fā)病不同階段的抑瘤基因/候選易感基因。(醫(yī)學(xué)分子生物學(xué),代表性論文3--5)
(3)建立了蛋白質(zhì)組/基因組技術(shù)研究單個(gè)基因功能的新方法(一種cDNA微陣列、二維電泳和質(zhì)譜分析聯(lián)合應(yīng)用技術(shù)),分離鑒定了BRD7、NGX6 、UBAP1和NAG7所介導(dǎo)的差異蛋白質(zhì)/基因表達(dá)譜,實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)組技術(shù)和基因組技術(shù)在篩選同一差異蛋白/基因上的對(duì)接。(醫(yī)學(xué)分子生物學(xué),代表性論文6--8)
(4)系統(tǒng)研究了正常鼻咽上皮、鼻咽癌不同發(fā)病階段轉(zhuǎn)錄組差異基因表達(dá)譜,篩選和鑒定了一批重要的鼻咽癌差異表達(dá)基因和分子標(biāo)志物,構(gòu)建了鼻咽癌不同發(fā)病階段轉(zhuǎn)錄組差異表達(dá)數(shù)據(jù)庫、重要功能基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子數(shù)據(jù)庫、蛋白質(zhì)組與轉(zhuǎn)錄組差異比較數(shù)據(jù)庫。(醫(yī)學(xué)分子生物學(xué),代表性論文3、8和國(guó)家發(fā)明專利 ZL200410022818.X )
(5)發(fā)現(xiàn)ras/MEK/ERK、Rb/E2F、EGFR ras/MEK/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路以及NGX6與ezrin交互作用所介導(dǎo)的細(xì)胞黏附功能的調(diào)控失常是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的重要分子機(jī)制,提出了鼻咽癌易感基因群主導(dǎo)的多階段性順序性互動(dòng)效應(yīng)機(jī)制假說。(醫(yī)學(xué)分子生物學(xué),代表性論文9--10)
主要完成人: 1. 李桂源
1. 負(fù)責(zé)項(xiàng)目的整體設(shè)計(jì)和指導(dǎo),對(duì)項(xiàng)目的1-5個(gè)發(fā)現(xiàn)點(diǎn)提出總體構(gòu)思,并具體指導(dǎo)項(xiàng)目的全過程。
2. 投入項(xiàng)目研究工作量占本人工作量的65%以上。
2. 熊煒
1. 對(duì)項(xiàng)目的第1發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn);
2. 發(fā)現(xiàn)3p21上遺傳距離為13.6cM區(qū)域與湖南家族性鼻咽癌發(fā)病緊密連鎖;
3. 發(fā)現(xiàn)BRD7(C450T、A538C和A737G)、NGX6(rs879284)、NOR1(ss2220003和ss3211583)和UBAP1(rs1049557)的SNP改變是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)因子和重要候選分子靶標(biāo);
4. 投入項(xiàng)目研究工作量占本人工作量的80%以上。
3. 張必成
1. 對(duì)項(xiàng)目第2、4發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn);
2. 證實(shí)SPLUNCI(NASG)和LPLUNC1為鼻咽癌中低表達(dá)的鼻咽上皮組織相對(duì)特異性基因;
3. 鎖定SPLUNC1為鼻咽癌發(fā)病不同階段的抑瘤基因/候選易感基因;
4. 構(gòu)建了正常成人鼻咽上皮、人胚鼻咽上皮、鼻咽癌細(xì)胞系HNE1以及系列鼻咽癌消減cDNA文庫;
5. 投入本項(xiàng)目研究工作量占本人工作量的80%以上。
4. 馬健
1. 對(duì)項(xiàng)目第2、5發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn);
2. 鎖定NGX6為鼻咽癌發(fā)病的抑瘤基因/候選易感基因;
3. 發(fā)現(xiàn)NGX6通過參與EGFR ras/MEK/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,上調(diào)黏附分子ezrin/nm23/α-catenin等的表達(dá)水平而影響鼻咽癌細(xì)胞的增殖、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。
5. 投入本項(xiàng)目研究工作量占本人工作量的80%以上。
5. 譚琛
1. 對(duì)項(xiàng)目第2、3發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn);
2. 鎖定NAG7 是鼻咽癌重要的抑瘤/候選易感基因;
3. 建立了高通量蛋白質(zhì)組/基因組技術(shù)研究單基因功能的新方法,構(gòu)建了NAG7所介導(dǎo)的差異蛋白質(zhì)/基因表達(dá)譜;
4. 投入本項(xiàng)目研究工作量占本人工作量的80%以上。
10篇代表性論文: 1. A Susceptibility locus at chromosome 3p21 linked to family nasopharyngeal carcinoma/ Cancer Research
2. A Common Region of Allelic Loss on Chromosome Region 3p25.3-26.3 in Nasopharyngeal Carcinoma/ Genes Chromosomes Cancer
3. Identification of tissue-specific genes in nasopharyngeal epithelial tissue and differentially expressed genes in nasopharyngeal carcinoma by suppression subtractive hybridization and cDNA microarray/
4. Isolation and characterization of a novel cDNA, UBAP1, derived from the tumor suppressor locus in human chromosome 9p21-22/ Cancer Res Clin Oncol
5. Role of a novel EGF-like domain containing gene NGX6 in cell adhesion modulation in nasopharyngeal carcinoma cells/ Carcinogenesis
6. Proteomic analysis of differential protein expression in human nasopharyngeal carcinoma cells induced by NAG7 transfection /Proteomics
7. Profiling genes differentially expressed in NGX6 overexpressed nasopharyngeal carcinoma cells by cDNA array/J Cancer Res Clin Oncol
8. Proteomic detection of changes in protein synthesis induced by NGX6 transfected in human nasopharygeal carcinoma cells/Journal of Protein Chemistry
9. A Novel Bromodomain Gene, Inhibits G1-S Progression by Transcriptionally Regulating Some Important Molecules Involved In ras/MEK/ERK and Rb/E2F Pathways/ J Cell Physiol
10. NGX6 gene inhibits cell proliferation and plays a negative role in EGFR pathway in nasopharyngeal carcinoma cells/J Cell Biochem
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