項(xiàng)目名稱：    激素調(diào)控抑郁癥和老年性癡呆發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

推薦單位：    安徽省

項(xiàng)目簡(jiǎn)介：    本項(xiàng)目屬醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域。系統(tǒng)研究了人下丘腦視交叉上核（SCN）和松果體素在老化和老年性癡呆(AD)發(fā)病過(guò)程中的變化規(guī)律，首次提出并證明松果體素的下降是AD的早期事件，揭示了松果體素下降的分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)AD和抑郁癥患者SCN神經(jīng)元加壓素合成釋放障礙。提出"SCN活性和松果體素水平下降是AD和抑郁癥生物節(jié)律紊亂的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)"的新觀點(diǎn)。首次發(fā)現(xiàn)人體雌激素的晝夜節(jié)律性特征，抑郁癥女性雌激素與皮質(zhì)醇的同步節(jié)律消失; 發(fā)現(xiàn) 雌激素受體α與人下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元共存，雌激素通過(guò)雌激素受體促進(jìn)CRH的表達(dá)是人下丘腦－垂體－性腺系統(tǒng)和下丘腦－垂體－腎上腺系統(tǒng)相互作用的分子基礎(chǔ),解釋了抑郁癥發(fā)病性別特征性的可能機(jī)制。深入研究了基因－受體－蛋白與AD認(rèn)知功能選擇性損傷的關(guān)系和病理機(jī)制。 發(fā)現(xiàn)AD認(rèn)知功能的選擇性損傷依賴于APOE基因型。AD時(shí)雌激素α受體、P75受體、鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶和突觸囊泡蛋白均表現(xiàn)海馬CA1區(qū)選擇性損傷并與特定的AD病理和學(xué)習(xí)記憶障礙相關(guān)。

本項(xiàng)目成果從激素調(diào)控抑郁癥和老年性癡呆發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面，提出關(guān)于抑郁癥和AD發(fā)病的新觀點(diǎn)，對(duì)治療抑郁癥和AD的行為紊亂起重要的科學(xué)指導(dǎo)作用，對(duì)推動(dòng)我國(guó)神經(jīng)生物學(xué)，神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)的交叉和發(fā)展發(fā)揮了重要促進(jìn)作用。1999-2006在Arch Gen Psychiat （IF: 12.642),Brain （IF: 8.201),J Clin Endocr Metab（IF: 6.020),J Neuropath Exp Neur （IF: 5.037), J Pineal Res（IF: 5.025）等期刊發(fā)表的論文被SCI收錄36篇。被《NATURE NEUROSCIENCE REVIEW》等SCI期刊他人正面引用289篇次，其中10篇代表性論文被他引200篇次。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：  1. 在正常老化過(guò)程中腦脊液松果體素（MT）水平逐漸降低，AD患者腦脊液MT水平僅為對(duì)照組的1/5。該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)所屬學(xué)科名稱：分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，支持該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的代表性論文序號(hào)是：3，6；(以下用括號(hào)簡(jiǎn)示)

2. MT水平下降與AD早期的病理改變密切相關(guān)。在尚無(wú)臨床表現(xiàn)僅在腦中表現(xiàn)AD早期病理改變的老年對(duì)照組其腦脊液MT水平即明顯下降，并與顳葉的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)相關(guān)（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，3，6）；

3. 老年人MT的夜間水平明顯下降，白天基礎(chǔ)值上移，晝夜節(jié)律振幅減少。MT晝夜節(jié)律的"階梯樣"下降起始于40歲左右中年（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)， 5，19）；

4. 腦脊液MT降低是由于松果體單胺氧化酶的活性升高和β腎上腺素受體的活性降低所致（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，4）；

5. 從蛋白和基因水平揭示AD和抑郁癥患者視交叉上核(腦的生物鐘)神經(jīng)元活性降低，加壓素合成運(yùn)輸障礙（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，1，7，23）；

6．人下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元存在有雌激素受體α，抑郁癥下丘腦體積增大，CRH神經(jīng)元與雌激素受體α雙標(biāo)神經(jīng)元數(shù)目明顯增加（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，2）；

7. 修訂擬合復(fù)雜生物節(jié)律的余弦公式，首次報(bào)道人體雌激素的晝夜節(jié)律特征并發(fā)現(xiàn)抑郁癥女性雌激素與皮質(zhì)醇的同步節(jié)律消失（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，12，14）；

8. 具有APOEε4型基因背景的輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者其認(rèn)知功能和嗅覺(jué)識(shí)別能力明顯低于APOE3型攜帶者。攜有ApoE4/4基因的AD患者其腦脊液松果體素水平僅為攜ApoE3/4型AD患者的1/2（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，3，8，9，24）；

9. 雌激素在AD中的神經(jīng)保護(hù)作用主要是通過(guò)雌激素α受體介導(dǎo)的。AD海馬CA1區(qū)雌激素α受體下調(diào)并與神經(jīng)元纖維纏結(jié)密切相關(guān)（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，10，15，17）；

10. AD海馬CA1區(qū)選擇性受損的受體和激酶表現(xiàn)為：P75受體上調(diào)主要參與神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成；鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶上調(diào)與老年斑形成密切相關(guān)。（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，11，18）；

11. 突觸囊泡相關(guān)蛋白Synapsin I 在AD海馬CA1區(qū)顯著降低。海馬神經(jīng)細(xì)胞黏附因子NCAM-VASE+和NCAM-VASE- 的 mRNA水平在高齡快速老化小鼠中顯著增高。并與Morris 水迷宮測(cè)試中的潛伏期正相關(guān)，提示NCAM-VASE+的上調(diào)與空間學(xué)習(xí)能力的損害有關(guān)（分子神經(jīng)生物學(xué)、細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)，13，16，20-22）。

主要完成人：  1.   周江寧

本人對(duì)第4、5、10和11發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)，即揭示AD松果體素下降的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)抑郁癥視交叉上核加壓素合成和釋放障礙，海馬選擇性受損的P75受體、鈣調(diào)素蛋白激酶與AD病理間的關(guān)系以及突觸囊泡蛋白改變與學(xué)習(xí)記憶障礙的關(guān)系。提出了"SCN的活性下降和松果體素水平下降是抑郁癥和AD患者生物節(jié)律紊亂的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)"的新觀點(diǎn)。除此之外，對(duì)本項(xiàng)目中的其他發(fā)現(xiàn)點(diǎn)也均有所貢獻(xiàn)。本人在該項(xiàng)研究中的工作量約占本人工作量的80%。

2.   劉榮玉

本人對(duì)第1、2和3發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)，即發(fā)現(xiàn)AD腦脊液松果體素水平明顯降低，并與AD與ApoE基因型和早期的神經(jīng)病理學(xué)改變相關(guān)。松果體素的晝夜節(jié)律性改變起于中年，隨著年齡的增長(zhǎng)呈階梯樣遞減。提出監(jiān)測(cè)松果體素的晝夜水平結(jié)合檢查ApoE的基因型可作為AD早期診斷的輔助指標(biāo)之一。發(fā)現(xiàn)AD患者視交叉上核加壓素神經(jīng)元的基因表達(dá)水平降低。本人在該項(xiàng)研究中的工作量約占本人工作量的70%。

3.   包愛(ài)民

本人對(duì)第6和7發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)，即發(fā)現(xiàn)人下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元存在有雌激素受體α，抑郁癥患者下丘腦體積增大，CRH神經(jīng)元與雌激素受體α雙標(biāo)神經(jīng)元數(shù)目明顯增加.首次發(fā)現(xiàn)人體雌激素水平呈晝夜節(jié)律性改變，修訂了分析復(fù)雜晝夜節(jié)律的余弦分析公式。并發(fā)現(xiàn)抑郁癥女性雌激素與皮質(zhì)醇的同步節(jié)律消失。本人在該項(xiàng)研究中的工作量約占本人工作量的90%。

4.   汪青松

本人對(duì)第8發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)，即發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙患者情節(jié)記憶的提取和編碼受損，嗅覺(jué)識(shí)別功能降低并與其攜帶的ApoE 基因型有關(guān)。提出ApoEε4攜帶者檢查結(jié)合認(rèn)知功能評(píng)分和嗅覺(jué)識(shí)別評(píng)分可能是早期診斷AD的臨床前期指標(biāo)之一。本人在該項(xiàng)研究中的工作量約占本人工作量的90%。

5.   魯亞平

本人對(duì)第9發(fā)現(xiàn)點(diǎn)做出了創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)，即發(fā)現(xiàn)人腦海馬區(qū)域中神經(jīng)元可同時(shí)表達(dá)雌激素受體α和β，AD患者膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的雌激素受體α增加。提出雌激素對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的作用主要是通過(guò)星型膠質(zhì)細(xì)胞上的雌激素受體α所介導(dǎo)的。本人在該項(xiàng)研究中的工作量約占本人工作量的90%。

10篇代表性論文：  1.   Alterations in arginine vasopressin neurons in the suprachiasmatic nucleus in depression. ARCH GEN PSYCHIAT.

2.   Colocalization of corticotrophin-releasing hormone and oestrogen receptor-{alpha} in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in mood disorders. BRAIN

3.  Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to aging, Alzheimer’s disease and ApoE-ε4/4 genotype. J CLIN ENDOCR METAB

4.   Molecular changes underlying reduced pineal melatonin levels in Alzheimer’s disease: Alterations in preclinical and clinical stages. J CLIN ENDOCR METAB

5.   Alterations in the circadian rhythm of salivary melatonin begin during middle-age. J PINEAL RES

6.   Early neuropathological Alzheimer’s changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal melatonin levels. J PINEAL RES

7.   Decreased vasopressin mRNA expression in the suprachiasmatic nucleus in Alzheimer’s disease with and without depression. J NEUROPATH EXP NEUR

8.   Retrieval and encoding of episodic memory in normal aging and patients with mild cognitive impairment BRAIN RES

9.   Olfactory identification and apolipoprotein E epsilon 4 allele in mild cognitive impairment. BRAIN RES

10.  Estrogen receptorαimmunoreactive astrocytes are increased in the hippocampus in Alzheimer’s disease. EXP NEUROL