項目名稱：    血壓波動性和器官損傷的研究

推薦單位：    上海市

項目簡介：    本項目屬于心血管藥物藥理學(xué)和高血壓病理生理學(xué)研究領(lǐng)域。

血壓波動性(blood pressure variability, BPV)自八十年代初期形成概念以來，引起了廣泛的關(guān)注。但研究工作難度大，進(jìn)展緩慢。我們以計算機(jī)化清醒大鼠血壓連續(xù)監(jiān)測技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合傳統(tǒng)的病理學(xué)檢驗、計算機(jī)圖形分析、離體器官實(shí)驗和現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)等，系統(tǒng)而深入地研究了BPV與高血壓的器官損傷。我們用大量的、直接的實(shí)驗結(jié)果反復(fù)證明BPV與器官損傷有關(guān)，BPV的重要性不亞于血壓。首次發(fā)現(xiàn)單純性BPV升高，不伴有高血壓，即可產(chǎn)生器官損傷；在敏感器官方面，研究發(fā)現(xiàn)左心室肥厚是高血壓的特征，而主動脈肥厚是高BPV的特征。我們首次提出高BPV引起器官損傷的四大機(jī)制: 對血管內(nèi)皮的直接損傷、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)啟動和心肌細(xì)胞凋亡增加。我們發(fā)現(xiàn)抗高血壓藥物的器官保護(hù)作用與其降低BPV有關(guān)，用藥物降低BPV可以有效地防治高血壓的器官損傷，聯(lián)合用藥不僅在降低血壓水平上有協(xié)調(diào)作用，而且在降低BPV、減輕器官損傷方面也有明顯的協(xié)同作用。據(jù)此我們提出了把降低BPV作為高血壓治療的新策略。在這個理論的指導(dǎo)下，我們研制了一個復(fù)方抗高血壓新藥，已完成臨床研究的全部工作，正在申報新藥批文。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌上的ATP敏感鉀通道的功能狀態(tài)在BPV的產(chǎn)生和維持中起決定性作用。

本項目形成SCI收錄文章40篇，分別發(fā)表在12種國際專業(yè)刊物上。最高影響因子為10.372，還有8篇文章發(fā)表在國際高血壓聯(lián)盟主辦的高血壓專業(yè)雜志Journal of Hypertension (2005年影響因子5.218)上。在這40篇文章中，被67種SCI收錄的雜志他人引用163次。特別是，權(quán)威專家發(fā)表了6篇編輯部評論(Editorial Comments)，專門評價我們的研究。這些專門評論和一些重要引用對我們的工作給予了高度評價。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：  1) 發(fā)現(xiàn)單純的BPV增高即可導(dǎo)致器官損傷。由于高血壓時血壓與BPV同時升高，難以區(qū)別二者對器官損傷的影響。用SAD模型，發(fā)現(xiàn)單純性的BPV增高，即不伴有高血壓，也可導(dǎo)致明顯的器官損傷。這一全新的發(fā)現(xiàn)引起了大家的關(guān)注。JH雜志常務(wù)副主編Parati為此寫了長達(dá)5頁的專門評論(病理生理學(xué)；2, 7-9)。

2) 發(fā)現(xiàn)BPV對器官損傷的作用不亞于血壓。首先用直接的病理學(xué)證據(jù)證明高BPV確實(shí)與器官損傷有關(guān)。接著用SHR和WKY大鼠加SAD手術(shù)，用SHR與正常大鼠雜交，造成不同層次的血壓和BPV，發(fā)現(xiàn)BPV對器官損傷的作用不亞于血壓。我們還發(fā)現(xiàn)高血壓與高BPV導(dǎo)致的器官損傷的差異，即敏感器官有所不同。高血壓易導(dǎo)致左心室肥厚，而高BPV易導(dǎo)致主動脈肥厚。這對于高血壓病人預(yù)后判斷和治療具有指導(dǎo)意義(病理生理學(xué)；8,12,14)。

3) 闡明了BPV增高導(dǎo)致器官損傷的機(jī)制。直接的內(nèi)皮損傷、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)啟動和心肌細(xì)胞凋亡增加為BPV增高引起器官損傷的四大機(jī)制。這些研究使高血壓器官損傷的產(chǎn)生機(jī)制變得明朗化，有利于理解抗高血壓藥物器官保護(hù)作用的機(jī)理(心血管系統(tǒng)藥物藥理學(xué)；4, 5, 31, 32, 36, 40)。

4) 發(fā)現(xiàn)降低BPV能減輕高血壓的器官損傷。在抗高血壓藥物的器官保護(hù)的效應(yīng)中相當(dāng)部分來源于BPV的降低，用藥物降低BPV可以減輕器官損傷。因此，我們首次提出把降低BPV作為高血壓病治療的新策略。對此，JH雜志發(fā)表了專門的評論文章；國際高血壓聯(lián)盟前主席Mancia在Hypertension News又特別對此進(jìn)行評論(心血管系統(tǒng)藥物藥理學(xué)；1, 3, 10, 40)。

5) 發(fā)現(xiàn)了降低BPV的新靶點(diǎn)和新措施。在對許多抗高血壓藥物的研究中發(fā)現(xiàn)兩大類藥物對降低BPV特別有效，進(jìn)一步的研究表明血管平滑肌和延髓腹外側(cè)部(RVLM)是藥物降低BPV的2個新靶點(diǎn)。此外還發(fā)現(xiàn)，兩種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，不僅在降壓方面有協(xié)同作用，而且在降低BPV、減輕器官損傷方面也有協(xié)同作用。因此聯(lián)合用藥是降低BPV的有效措施(心血管系統(tǒng)藥物藥理學(xué)；1, 6, 12, 34, 39, 40)。

6) 發(fā)現(xiàn)ATP敏感鉀通道增敏是SAD后BPV增高的機(jī)制。我們在對腺苷降低BPV機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)ATP敏感鉀通道的關(guān)閉或開放均可使BPV降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SAD后BPV增高的主要原因是ATP敏感鉀通道增敏。該發(fā)現(xiàn)使二十多年來大家感興趣的懸案有了答案(心血管系統(tǒng)藥物藥理學(xué)；11, 37)。

主要完成人：  1.   蘇定馮

本人是該項目的總負(fù)責(zé)人，對該項目《主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)》欄中所列第1、2、3、4、5、6各發(fā)現(xiàn)點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。在本項目研究期間，本人50％以上的工作量投入該項目研究工作。

2.   繆朝玉

本人對《主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)》欄中第1、2、3點(diǎn)做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。在本項目研究期間，本人50％以上的工作量投入該項目研究工作。

3.   沈甫明

本人對該項目《主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)》中所列第6發(fā)現(xiàn)點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。發(fā)現(xiàn)腺苷降低BPV是由A2A受體介導(dǎo)；發(fā)現(xiàn)ATP敏感鉀通道增敏是SAD后BPV增高的機(jī)制。在本項目研究期間，本人50％以上的工作量投入該項目研究工作。

4.   謝和輝

本人對該項目《主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)》欄中所列第4、5發(fā)現(xiàn)點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。特別是對抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用對BPV和器官損傷的影響。在本項目研究期間，本人70％以上的工作量投入該項目研究工作。

5.   劉建國

本人對該項目《主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)》欄中所列第4發(fā)現(xiàn)點(diǎn)作出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。在本項目研究期間，本人60％以上的工作量投入該項目研究工作。

10篇代表性論文：  1.   Reduction of blood pressure variability: a new strategy for the treatment of hypertension/Trends Pharmacol Sci

2.   The importance of blood pressure variability in rat aortic and left ventricular hypertrophy produced by sinoaortic denervation/J Hypertens

3.   Contribution of blood pressure variability to the effect of nitrendipine on end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/J Hypertens

4.   Inflammation is involved in the organ damages induced by sinoaortic denervation in rats/J Hypertens

5.   High-level apoptosis is persistent in myocardiocytes of sinoaortic-denervated rats/J Hypertens

6.   Synergism of atenolol and nitrendipine on hemodynamic amelioration and organ protection in hypertensive rats/J Hypertens

7.   Relationship between baroreceptor reflex function and end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/Am J Physiol

8.   Comparative study of sinoaortic denervated rats and spontaneously hypertensive rats/Am J Hypertens

9.   Arterial remodeling in chronic sinoaortic-denervated rats/J Cardiovasc Pharm

10.  Effects of low-dose ketanserin on blood pressure variability, baroreflex sensitivity and end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/Clin Sci