科學家發(fā)現(xiàn)延胡索酸誘導的線粒體相關(guān)先天免疫反應新機制

日期： 2023年06月07日　16:47 來源：科技部生物中心  　　

腫瘤是一種由多因素驅(qū)動的疾病，不同惡性腫瘤有著共同的基本特征，其中細胞代謝重編程在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。延胡索酸水化酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）是參與三羧酸循環(huán)中的代謝酶，被認為是一種腫瘤抑制因子。FH的突變可以導致延胡索酸鹽的異常積累，通過一系列級聯(lián)反應激活細胞惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進展。近期，來自英國劍橋大學的科研團隊在《Nature》上在線發(fā)表了題為“Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity”的文章，揭示了延胡索酸鹽水平增加誘導的先天性免疫反應激活的新機制�！　�

研究人員首先建立了可誘導的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了FH的缺失能夠引起明顯的代謝變化，包括延胡索酸等代謝標志物的增加，以及干擾素刺激基因、促炎細胞因子、趨化因子的增加等炎癥和先天免疫反應相關(guān)的通路改變。研究發(fā)現(xiàn)了腎臟FH的缺失觸發(fā)了細胞自主的先天免疫反應，從而導致體內(nèi)和體外干擾素刺激基因（ISG）的上調(diào)。進一步的研究表明，F(xiàn)H的缺失可誘導線粒體DNA（mtDNA）慢性釋放到細胞質(zhì)中，引發(fā)持續(xù)的炎癥反應激活。此外，研究人員還探索了FH缺陷介導的mtDNA釋放機制，發(fā)現(xiàn)延胡索酸鹽的積累驅(qū)動了mtDNA以分選連接蛋白9（SNX9）和線粒體衍生囊泡（MDV）依賴性方式釋放到細胞質(zhì)中，從而觸發(fā)先天免疫�！　�

綜上，該研究闡釋了mtDNA釋放、慢性炎癥和腫瘤發(fā)生之間的內(nèi)在聯(lián)系，提出了線粒體影響先天免疫反應的新方式，為進一步研究代謝物驅(qū)動的免疫病理學機制提供了方向�！　�

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場，僅供參考。