項目簡介：  

本項目在一些氨基酸及其衍生物的化學(xué)和生物活性研究方面取得了一些具有國際先進(jìn)水平的成果，具體內(nèi)容如下：

首次發(fā)現(xiàn)了氨基酸作為配體，以及酰胺基作為鄰位取代基團(tuán)對于Ullmann反應(yīng)的加速效應(yīng)。利用這些效應(yīng)，發(fā)展了一系列利用芳基鹵代物進(jìn)行C-N, C-O, C-S, C-C鍵形成的溫和的偶聯(lián)方法，一些反應(yīng)可以在室溫甚至低溫下進(jìn)行，代表Ullmann反應(yīng)最低的反應(yīng)溫度。利用這些效應(yīng)也發(fā)展了合成幾類含氮雜環(huán)的新方法，以及一些復(fù)雜天然產(chǎn)物的更有效的途徑。

發(fā)展了以beta -氨基酸酯為手性源合成生物堿的新方法。并利用它們合成了近20個天然生物堿。也發(fā)展了5類通過串聯(lián)反應(yīng)合成生物堿的方法，可以大大加速幾類生物堿及其衍生物的合成。同時利用酮和醛的不對稱Strecker反應(yīng)發(fā)展了一些合成光學(xué)純的二取代氨基酸的新方法。

利用氨基酸為手性源，首次完成了可以治療角膜炎的Martinellic acid，有抗真菌活性的Microsclerodermin E，具有強(qiáng)抗炎活性的環(huán)肽大環(huán)內(nèi)酯Halipeptin A和抗瘧活性的海洋生物堿Lepadin H等天然產(chǎn)物的全合成。它們的線性合成步驟都在25步以上，其中前面3個化合物是分別與4-10個國際研究小組的競爭中率先完成的。同時完成了Apratoxin A的合成并初步進(jìn)行了結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究。

發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)的APICA是選擇性的代謝型谷氨酸受體第二組亞基的拮抗劑。該化合物已被英美兩家公司作為研究該受體的工具藥出售。通過對一類苯并八元內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)一個化合物對PKC的幾個異構(gòu)酶有選擇性的活化作用。

以上工作共發(fā)表論文106篇，其中影響因子大于3的有49篇。這些論文已被他人引用1225次，單篇引用最高為82次。該工作中所發(fā)展的工具藥物或合成方法已被其他研究小組成功應(yīng)用70余次，應(yīng)用情況包括合成設(shè)計的活性分子，建立新的合成方法或研究生物大分子的功能等。部分工作曾被 "Chem. & Eng. News" "Org. Chem.Highlight" 和 "Chemtracts" 報道和專文評論。本項目培養(yǎng)博士16名，碩士7名。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：

1. 首次發(fā)現(xiàn)了氨基酸對于Ullmann反應(yīng)的加速效應(yīng)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)氨基酸可以使Ullmann類型的芳胺化，二芳醚化反應(yīng)，酰胺與烯基鹵代物的偶聯(lián)，取代亞磺酸鈉與芳基鹵代物的偶聯(lián)以及活潑亞甲基類化合物與芳基鹵代物的偶聯(lián)在相對溫和的條件下進(jìn)行。發(fā)展了通過疊氮化鈉與芳基鹵代物的偶聯(lián)合成芳基疊氮化物的新方法和不用鈀催化劑的末端炔與芳基鹵代物偶聯(lián)的Sonogashira反應(yīng)的新條件。在研究過程中也首次發(fā)現(xiàn)芳基鹵代物的鄰位酰胺基團(tuán)對于Ullmann反應(yīng)有加速效應(yīng)，可以使二芳醚化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，使芳基鹵代物與取代活潑亞甲基類化合物在低溫下進(jìn)行偶聯(lián)而高對映選擇性地產(chǎn)生季碳分子。這些反應(yīng)條件都是目前最溫和的Ullmann類反應(yīng)的條件。利用這些新的偶聯(lián)反應(yīng)，我們也發(fā)展了對于帶有多取代基的吲哚，氧化吲哚，苯并咪唑，苯并呋喃等雜環(huán)的新的合成方法。(該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)所屬學(xué)科為有機(jī)合成化學(xué)）

支持該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的代表性論文序號為1、2、3。

2. 發(fā)展了以beta -氨基酸酯為手性源合成生物堿的新方法，利用這些方法也發(fā)展了十余個多取代吡啶烷，吡咯烷等雜環(huán)天然產(chǎn)物的新的合成途徑。其中5個化合物的合成屬于第一次全合成。而其余的合成路線與已有的相比在合成效率上有很大提高。在此基礎(chǔ)上我們也發(fā)展了5類通過串聯(lián)反應(yīng)高效地合成氮雜雙環(huán)如indolizidine, quinolizidine和pyrrolizidine的方法。(該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)所屬學(xué)科為有機(jī)合成化學(xué)）

支持該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的代表性論文序號為4、8。

3. 首次完成了可以治療角膜炎的Martinellic acid，有抗真菌活性的Microsclerodermin E，具有強(qiáng)抗炎活性的環(huán)肽大環(huán)內(nèi)酯Halipeptin A，抗瘧活性的海洋生物堿Lepadin H具有免疫抑制活性的環(huán)肽FR235222等復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成。首次完成了具有抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物Palauamide假設(shè)結(jié)構(gòu)的合成，發(fā)現(xiàn)其提出的立體化學(xué)有誤。發(fā)展了合成Apratoxin A的新路線并初步進(jìn)行了結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了一些影響其細(xì)胞毒性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)因素。發(fā)展了對具有抗癌和抑制尼古丁受體活性的生物堿Lepadin B, clavepictines A，B 和pictamine高效的合成新途徑。完成了對于強(qiáng)效的天然的蛋白體酶抑制劑TMC-95A的表觀合成。(該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)所屬學(xué)科為天然產(chǎn)物有機(jī)化學(xué)）

支持該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的代表性論文序號為5、6、7、9。

4. 發(fā)展了一些不對稱合成已知的代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，如 (1S,3R)-ACPD，(S)-MPPG，(S)-CPPG和L-DCG-IV的高效、不對稱合成路線，并設(shè)計、合成了約60個這些調(diào)節(jié)劑的新類似物。通過活性測試發(fā)現(xiàn)APICA是一個選擇性的該受體第二組亞基的拮抗劑。發(fā)現(xiàn)一個化合物對PKC的幾個異構(gòu)酶有選擇性的活化作用并具有抗乳腺癌活性。而其7位取代和8位取代的衍生物有完全不同的選擇性。發(fā)現(xiàn)一個系列新型的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其活性與目前最好的化合物的活性相當(dāng)。(該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)所屬學(xué)科為有機(jī)合成化學(xué)）

支持該發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的代表性論文序號為5、10。

主要完成人：

1.  馬大為

提出研究課題并爭取經(jīng)費(fèi)，對于目標(biāo)分子的合成以及方法學(xué)研究設(shè)計具體的研究方案，指導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究并幫助分析解決實(shí)驗(yàn)過程中遇到的具體問題。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)學(xué)生及時調(diào)整研究方案。負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)生物活性的測試工作，負(fù)責(zé)總結(jié)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，撰寫研究論文。馬大為研究員對發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1、2、3、4都做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，全身心投入了整個研究工作。在該研究工作中的工作量占本人工作量90%。

2.  鄒斌

在馬大為研究員的指導(dǎo)下，進(jìn)行具體的實(shí)驗(yàn)工作。發(fā)展了一條合成抗愛滋病藥物Nelfinavir的新路線。完成了對于強(qiáng)抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物Apratoxin A的全合成并開展了初步的結(jié)構(gòu)-活性研究。完成了具有抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物 Apalauamide的假設(shè)結(jié)構(gòu)的合成。對發(fā)現(xiàn)點(diǎn)3做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，在該項研究中的工作量占本人工作量的100%。

3.  朱偉

在馬大為研究員的指導(dǎo)下，進(jìn)行具體的實(shí)驗(yàn)工作。發(fā)展了五類高效的串聯(lián)反應(yīng)的過程來構(gòu)筑吡啶烷，Indolizidine和Quinolizidine類生物堿的新方法。并將它們應(yīng)用于天然產(chǎn)物lasubin II, hyperaspine 和alkaloid 223A的全合成。對發(fā)現(xiàn)點(diǎn)2、3做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，在該項研究中的工作量占本人工作量的100%。

4.  俞壽云

在馬大為研究員的指導(dǎo)下，進(jìn)行具體的實(shí)驗(yàn)工作。在國際上率先完成了具有強(qiáng)抗炎活性的海洋天然產(chǎn)物 Halipeptin A 的全合成。同時發(fā)展了新的合成方法，完成了該家族另外三個成員Halipeptins B-D的全合成。對發(fā)現(xiàn)點(diǎn)3做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，在該項研究中的工作量占本人工作量的100%。

5.  蔡倩

在馬大為研究員的指導(dǎo)下，進(jìn)行具體的實(shí)驗(yàn)工作。發(fā)現(xiàn)了氨基酸作為配體，以及酰胺基作為鄰位取代基團(tuán)對于Ullmann反應(yīng)的加速效應(yīng)。利用這些效應(yīng)，發(fā)展了一系列利用芳基鹵代物進(jìn)行C-N, C-O鍵形成的溫和的偶聯(lián)方法，并將其應(yīng)用到天然產(chǎn)物K-13和L,L-isodityrosine的全合成中。對發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1、3做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，在該項研究中的工作量占本人工作量的100%。

10篇代表性論文：

1.   Accelerating effect induced by the structure of a-amino acid in the copper-catalyzed couplings of aryl halides with a-amino acids. Synthesis of benzolactam-V8/ J. Am. Chem. Soc.

2.   A mild method for Ullmann coupling reaction of amines and aryl halides/ Organic Letters

3.   Mild Ullmann-type biaryl ether formation reaction via combination of ortho-substituent and ligand effects/ Angew. Chem. Int. Ed.

4.   Two component method to enantiopure quinolizidinones and indolizidinones. Total synthesis of lasubine-II/ Organic letters

5.   Total synthesis of martinellic acid, a naturally occurring bradykinin receptor antagonist/ Organic Letters

6.   Synthesis of an oxazoline analogue of apratoxin A/Organic Letters

7.   Total synthesis of microsclerodermin E/ Angew. Chem. Int. Ed.

8.   Total synthesis of lepadins B, D, E and H. Stereochemistry assignment of the later three alkaloids/ Angew. Chem. Int. Ed.

9.   Total synthesis of halipeptin A, a potent anti-inflammatory cyclic depsipeptide/ Angew. Chem. Int. Ed.

10.  Asymmetric Strecker-type reaction of a-arylketones. Synthesis of (S)-alpha?M4CPG, (S)-MPPG, (S)-AIDA and (S)-APICA, the antagonists of metabotropic glutamate receptors/ J. Org. Chem.